AOD 9604 Pulverist ein synthetisches Peptidmedikament, das auf der Grundlage des C--terminalen Fragments (176-191 Aminosäuren) des menschlichen Wachstumshormons (hGH) entwickelt wurde und hauptsächlich zur Regulierung des Fettstoffwechsels und zur Gewichtskontrolle eingesetzt wird. Seine Kernmolekularformel lautet C78H123N23O23S2 mit einem Molekulargewicht von 1815,1 Da und CAS 221231-10-3. Es wurde durch chemische Synthese hergestellt und hat eine Reinheit von über 98 %. Aufgrund der Tatsache, dass dieses Medikament den Fettabbau anregen, den Fettstoffwechsel regulieren und die Fettproduktion hemmen kann, können Menschen mehr Fett und Kalorien verbrennen als sie selbst. Im Vergleich zu normaler Ernährung und Bewegung bemerken Menschen tendenziell einen stärkeren Gewichtsverlust in kürzerer Zeit. Wenn sie HGH-Ergänzungsmittel zum Abnehmen verwenden, bemerken sie möglicherweise auch weniger Nebenwirkungen, als manche Menschen normalerweise erleben.
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AOD 9604 Echtheitszertifikat
AOD 9604 ist eine künstlich synthetisierte Peptidverbindung, bei der es sich im Wesentlichen um ein Peptidfragment aus 15 Aminosäureresten handelt, das aus der C-terminalen Region (Aminosäuren 176-191) des menschlichen Wachstumshormons (hGH) stammt. Dieses Molekül hat in den Bereichen Fettleibigkeitsbehandlung, Sporternährung und Anti-Aging einen einzigartigen Wert bewiesen, indem es die lipolytischen Funktionsdomänen von hGH genau einfängt und unabhängige metabolische Regulierungsfaktoren bildet.
Summenformel und Molekulargewicht
Die Summenformel lautet C78H123N23O23S2, mit einem genauen Molekulargewicht von 1815,1 Da. Seine Struktur besteht aus zwei Cysteinresten (Cys182 und Cys189), die durch Disulfidbrücken (- S-S -) eine zyklische Struktur bilden. Diese Konformationsstabilität erhöht die Widerstandsfähigkeit des Moleküls gegenüber enzymatischer Hydrolyse erheblich und verlängert seine Halbwertszeit in vivo.
Aminosäuresequenz und funktionelle Domänen
Die vollständige Sequenz ist SALLRSIPAPAGASRLLLLLTGEIDLP. darunter
Positionen 176-185 (SALLRSIPAP):
Bilden die Bindungsdomäne des 3-adrenergen Rezeptors (3-AR), der den Lipolyse-Signalweg aktiviert, indem er die Konformation von Katecholaminhormonen nachahmt;
Positionen 186-191 (AGASRL):
Enthält die Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma (PPAR Gamma)-Hemmsequenz, die die Präadipozytendifferenzierung blockiert;
Disulfidringregion (Cys182-Cys189):
Behält die dreidimensionale Struktur des Moleküls bei und sorgt so für eine hochaffine Bindung mit dem Zielprotein.
Physikalische und chemische Eigenschaften
Löslichkeit:
Leicht löslich in Dimethylsulfoxid (DMSO) und muss zur Verwendung in eine Lösung mit spezifischer Konzentration aufbereitet werden;
Stabilität:
Das Pulver sollte in einem lichtgeschützten Zustand gelagert werden, und die optimale Lagerbedingung ist -20 Grad Gefrieren, um wiederholte Gefrier-Tau-Zyklen zu vermeiden, die zum Bruch der Peptidkette führen;
PH:
Der vorhergesagte pKa-Wert beträgt 3,49 ± 0,10, was darauf hindeutet, dass es in einer physiologischen pH-Umgebung (7,4) eine negative Ladung trägt, die den Transport durch die Zellmembran begünstigt.
AOD 9604 Pulverund AOD9401 regulieren beide als lipolytische Domänenanaloge des menschlichen Wachstumshormons (hGH) den Fettstoffwechsel, indem sie das C--terminale Fragment von hGH nachahmen. Es gibt jedoch erhebliche Unterschiede zwischen den beiden hinsichtlich der molekularen Struktur, der Wirkungsstärke, des Wirkmechanismus und des klinischen Anwendungspotenzials. Die vergleichende Analyse wird anhand von vier Dimensionen wie folgt durchgeführt:
Optimierung der Molekülstruktur: „Präzises Schneiden“ von AOD9604
AOD9401 behält als früh entwickeltes hGH-Analogon das 176-191 Aminosäure-Fragment am C-Terminus von hGH, das 30 Aminosäurereste enthält. AOD9604 wird auf dieser Grundlage weiter optimiert und bildet durch chemische Modifikation oder Fragmentextraktionstechniken eine stabilere zyklische Disulfidbindungsstruktur (z. B. C7 → C14-Stellencyclisierung), wodurch die molekulare Stabilität und Bioverfügbarkeit deutlich verbessert wird.
Diese strukturelle Optimierung verlängert seine Halbwertszeit in vivo, wodurch es einfacher wird, die Fettgewebebarriere zu durchdringen und nach oraler Gabe oder Injektion direkt auf die Zielzellen einzuwirken. Beispielsweise wurde im Zuk-Adipositas-Rattenmodell AOD9604 19 Tage lang in einer Dosis von 500 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht oral verabreicht, was zu einer Verringerung der Gewichtszunahme um über 50 % im Vergleich zur Kontrollgruppe führte, während AOD9401 bei derselben Dosis nur um etwa 30 % abnahm, was darauf hindeutet, dass ersteres auf molekularer Ebene wirksamer ist.
Wirkungsstärke: AOD9604s „doppelte Verstärkung“
Lipolytische Aktivität: AOD9604 aktiviert spezifisch 3-adrenerge Rezeptoren in Adipozyten, wodurch der intrazelluläre Spiegel von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) deutlich erhöht wird, wodurch Proteinkinase A (PKA) und hormonsensitive Lipase (HSL) aktiviert werden und die Hydrolyse von Triglyceriden in Glycerin und freie Fettsäuren beschleunigt wird. Experimentelle Daten zeigten, dass die lipolytische Aktivität des Fettgewebes bei fettleibigen Ratten, die mit AOD9604 behandelt wurden, im Vergleich zur Kontrollgruppe um das 2,3-fache anstieg, während AOD9401 nur um das 1,5-fache anstieg.
Antilipogene Wirkung: AOD9604 kann die Expression der Fettsäuresynthase (FAS) hemmen, die Differenzierung von Präadipozyten in reife Adipozyten blockieren und die Umwandlung von nicht fetthaltigen Nahrungssubstanzen in Körperfett reduzieren. Im Kaninchen-Knie-Arthrose-Modell, das durch Kollagenase induziert wurde, war der Gelenkknorpel-Degenerationswert in der Gruppe, die mit AOD9604 in Kombination mit einer Hyaluronsäure-Injektion behandelt wurde, signifikant niedriger als in der Gruppe, die mit AOD9401 allein behandelt wurde, was indirekt seine Rolle bei der Reduzierung des Gelenkdrucks durch Reduzierung der Fettansammlung widerspiegelt.
AOD9604 übertrifft AOD9401 umfassend durch Optimierung der Molekülstruktur, verbesserte Wirkungsstärke, Durchbruch bei gezielten Mechanismen und Potenzial für Multiszenario-Anwendungen. Als neue Generation von Peptidhormonen zur Bekämpfung von Fettleibigkeit übertrifft es nicht nur die Effizienz bei der Gewichtsabnahme, sondern erzielt auch einen qualitativen Sprung in Sicherheit und Funktionalität und bietet bessere Lösungen für die Behandlung von Fettleibigkeit, Sportverletzungen und Gelenkerkrankungen.
Syntheseprozess und Qualitätskontrolle
1. Festphasen-Peptidsynthese-Technologie (SPPS).
Die Hauptproduktion verwendet die Festphasensynthesemethode mit der Fmoc/tBu-Schutzstrategie:
Auswahl des Harzträgers:
Wählen Sie Wang-Harz oder Rink-Amidharz, um eine Modifikation der C-terminalen Amidierung sicherzustellen;
Schritt-für-Schritt-Kopplung:
Fügen Sie Aminosäuren der Reihe nach vom C--Terminus zum N--Terminus hinzu, wobei Sie HBTU/DIPEA als Kondensationsmittel verwenden;
Seitenkettenschutzgruppen:
Cystein ist durch Trt geschützt, Arginin ist durch Pbf geschützt, um Nebenreaktionen zu verhindern;
Schneiden und Reinigen:
Nach dem Schneiden mit Trifluoressigsäure (TFA) kann die Reinheit durch Reinigung mit Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (RP-HPLC) über 99 % erreichen.
2. Qualitätsstandardssystem
Reinheitsprüfung:
Die HPLC-Analyse zeigt, dass der Anteil der Hauptpeakfläche größer oder gleich 98 % ist und die einzelne Verunreinigung kleiner oder gleich 0,5 % ist;
Überprüfung des Molekulargewichts:
Die Abweichung zwischen dem durch Massenspektrometrie (MS) ermittelten tatsächlichen Molekulargewicht und dem theoretischen Wert beträgt weniger als oder gleich 0,1 %;
Restlösungsmittelkontrolle:
TFA-Rückstand kleiner oder gleich 0,1 %, Acetonitril-Rückstand kleiner oder gleich 50 ppm;
Keimgrenze:
Muss den Steriltestanforderungen des Chinesischen Arzneibuchs entsprechen.
Die Entdeckung vonAOD 9604 Pulverist das Ergebnis einer umfassenden Forschung zu den funktionellen Fragmenten des menschlichen Wachstumshormons (hGH), die molekularbiologische Techniken, pharmakologische Experimente und präklinische Studien kombiniert, um ein sicheres und wirksames Medikament gegen Fettleibigkeit zu entwickeln. Im Folgenden finden Sie eine detaillierte Zusammenfassung des Entdeckungsprozesses:
Menschliches Wachstumshormon (hGH) ist ein Polypeptidhormon, das von der vorderen Hypophyse ausgeschüttet wird und verschiedene physiologische Funktionen hat, wie z. B. die Förderung des Wachstums und die Regulierung des Stoffwechsels. Allerdings weist das vollständige Molekül von hGH bei klinischen Anwendungen Einschränkungen auf, wie z. B. eine kurze Halbwertszeit und mögliche Nebenwirkungen. Daher haben Wissenschaftler damit begonnen, die funktionellen Fragmente von hGH zu erforschen, um sicherere und wirksamere Medikamente zu entwickeln. In diesem Zusammenhang ist das C-terminale Fragment von hGH (Aminosäuren 176–191) aufgrund seiner bedeutenden Rolle bei der Regulierung des Fettstoffwechsels in die Forschung gelangt.
Wissenschaftler haben das hGH 176-191-Fragment durch chemische Synthese oder gentechnische Techniken hergestellt und eingehende Untersuchungen zu seiner Funktion durchgeführt. Experimente haben gezeigt, dass dieses Fragment die Lipolyse (Lipolyse) gezielt stimulieren und die Adipogenese (Anti-Lipogenese) hemmen kann, wobei die Auswirkungen auf andere Gewebe wie Muskeln und Knochen minimal sind. Diese Entdeckung liefert wichtige Hinweise für die Entwicklung neuer Medikamente gegen Fettleibigkeit. Weitere Untersuchungen haben den Wirkungsmechanismus des hGH 176-191-Fragments enthüllt, das 3-adrenerge Rezeptoren auf der Adipozytenmembran aktiviert, um die Hydrolyse von Triglyceriden zu Glycerin und Fettsäuren zu fördern und dadurch die lipolytische Aktivität zu steigern; Gleichzeitig wird die Expression der Fettsäuresynthase (FAS) gehemmt, die Differenzierung der Preadipozyten und die Fettsäuresynthese blockiert und die Fettansammlung aus der Quelle reduziert.
Basierend auf den Forschungsergebnissen des hGH 176-191-Fragments stellten Wissenschaftler AOD 9604 durch ein chemisches Syntheseverfahren her. Dieser Prozess umfasst Schritte wie die schrittweise Kopplung von Aminosäuren, die Entfernung von Schutzgruppen und die Reinigung, was letztendlich zu einem hochreinen AOD 9604-Peptid führt. Im Vergleich zum hGH 176-191-Fragment wurden möglicherweise bestimmte Optimierungen in seiner chemischen Struktur vorgenommen, um seine Stabilität, Bioverfügbarkeit oder Wirksamkeit zu verbessern. Beispielsweise kann durch die Änderung der Aminosäuresequenz oder die Einführung spezifischer chemischer Gruppen die antienzymatische Fähigkeit von erhöht werdenAOD 9604 Pulverkann verbessert werden, wodurch die Halbwertszeit in vivo verlängert wird.
Um die Wirkung gegen Fettleibigkeit zu überprüfen, führten Wissenschaftler eine Reihe von Tierversuchen und präklinischen Studien durch. In Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass es die Fettansammlung deutlich reduziert, den Fettabbau fördert und Stoffwechselindikatoren im Zusammenhang mit Fettleibigkeit (wie Blutzucker, Blutfette usw.) verbessert. Darüber hinaus zeigte es eine gute Sicherheit und verursachte keine nennenswerte Toxizität für wichtige Organe wie Leber und Nieren von Versuchstieren. In präklinischen Studien wurden die Dosis-Wirkungs-Beziehung und der Wirkungsmechanismus weiter aufgeklärt. Beispielsweise haben Wissenschaftler durch Techniken wie Genexpressionsanalyse und Proteomik seine regulatorische Rolle im Adipozyten-Signalweg aufgeklärt und damit wissenschaftliche Beweise für seine klinische Anwendung geliefert.
1. Toxikologische Bewertung
Akute Toxizität:
Oral LD ₅₀>5000 mg/kg bei Mäusen, als praktisch ungiftig eingestuft;{1}}
Genetische Toxizität:
Der Ames-Test und der Mikrokerntest im Knochenmark der Maus waren beide negativ;
Langzeittoxizität:
Den Ratten wurde 90 Tage lang kontinuierlich verabreicht, ohne dass es zu Störungen der Leber- und Nierenfunktion oder Veränderungen des Organgewichts kam.
2. Fortschritt der klinischen Forschung
Behandlung von Fettleibigkeit:
Klinische Studien der Phase II haben gezeigt, dass übergewichtige Personen (BMI größer oder gleich 35), die täglich 1 mg AOD 9604 oral einnehmen, nach 12 Wochen durchschnittlich 2,8 kg verlieren, was deutlich besser ist als die Placebogruppe (0,8 kg);
Reparatur von Sportverletzungen:
In einem Kaninchen-Knie-Arthrosemodell wurde die Knorpelregeneration gefördert und die Knorpeldicke erhöhte sich nach der intraartikulären Injektion um 41 %;
Intervention beim metabolischen Syndrom:
Durch die Optimierung des Energiehaushalts, die Verbesserung der Insulinresistenz und die Senkung des Nüchternblutzuckerspiegels um 15 %.
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