Abaloparatid-Injektion

Abaloparatid-Injektionist ein künstlich synthetisiertes Peptid mit 34 Aminosäuren, das ein Analogon des Parathyroidhormon-verwandten Proteins (PTHrP) ist. Es wirkt durch die selektive Aktivierung des Parathormon-Typ-1-Rezeptors (PTH1R). PTH1R gehört zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, wird hauptsächlich in Knochen und Nieren exprimiert und ist ein wichtiges Ziel für die Behandlung von Osteoporose. Nach der Bindung an PTH1R aktiviert Abaparatid den Signalweg der intrazellulären zyklischen Adenosinmonophosphat (cAMP) --Proteinkinase A (PKA) und fördert so die Proliferation und Differenzierung von Osteoblasten. Im Vergleich zu Teriparatid (PTH1-34) hat Abaparatid eine Tendenz zur Aktivierung von PTH1R und fördert eher die osteogene Aktivität als die Osteoklastenaktivität, wodurch das Ungleichgewicht beim Knochenumbau verbessert wird.

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Abaloparatid\AbaloparatidAcetatEchtheitszertifikat

Analysezertifikat
Zusammengesetzter Name	Abaloparatid
Grad	Pharmazeutische Qualität
CAS-Nr.	247062-33-5
Menge	10g
Verpackungsstandard	PE-Beutel + Al-Folienbeutel
Hersteller	Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd
Lot-Nr.	202601090058
MFG	9. Januar 2026
EXP	8. Januar 2029
Struktur
Artikel	Unternehmensstandard	Analyseergebnis
Aussehen	Weißes oder fast weißes Pulver	Konformiert
Wassergehalt	Weniger als oder gleich 5,0 %	0.48%
Verlust beim Trocknen	Weniger als oder gleich 1,0 %	0.35%
Schwermetalle	Pb Weniger als oder gleich 0,5 ppm	N.D.
	Als weniger als oder gleich 0,5 ppm	N.D.
	Hg Weniger als oder gleich 0,5 ppm	N.D.
	Cd Weniger als oder gleich 0,5 ppm	N.D.
Reinheit (HPLC)	Größer oder gleich 99,0 %	99.90%
Einzelne Verunreinigung	<0.8%	0.57%
Gesamtkeimzahl	Weniger als oder gleich 750 KBE/g	170
E. Coli	Weniger als oder gleich 2 MPN/g	N.D.
Salmonellen	N.D.	N.D.
Ethanol (durch GC)	Weniger als oder gleich 5000 ppm	500 ppm
Lagerung	An einem verschlossenen, dunklen und trockenen Ort bei unter 2–8 Grad lagern

Abaloparatid-Injektionhat als 34-Peptid-Analogon des Parathormon-verwandten Peptids (PTHrP) die zentrale pharmakologische Essenz der präzisen Manipulation der „doppelten Persönlichkeit“ des PTH1R-Rezeptors - durch selektive Stabilisierung der spezifischen Konformation des Rezeptors, wodurch das räumlich-zeitliche Spiel zwischen dem cAMP-PKA-Signal und dem --Arrestin-Signal vorangetrieben wird, wodurch eine präzise Entkopplung von Knochenbildung und -resorption erreicht wird.

PTH1R gehört zum B--Klasse-G-Protein-gekoppelten Rezeptor (GPCR), und sein biologisches Kernmerkmal ist die Existenz von zwei sich gegenseitig ausschließenden Konformationen, R0 (G-Protein-entkoppelte Konformation mit hoher Affinität) und RG (G-Protein-gekoppelte Konformation mit hoher Affinität), die jeweils die völlig unterschiedlichen Signalspektren der anhaltenden intrazellulären cAMP-Signal+starken --Arrestin-Aktivierung und der vorübergehenden Zellmembran-cAMP-Signal+schwachen --Arrestin-Bindung dominieren die molekulare Grundlage der „doppelten Persönlichkeit“ des Rezeptors.
 

Die R0-Konformation ist nicht von der G-Protein-Kopplung abhängig und der intrazelluläre dritte Ring (ICL3) des Rezeptors ist mit dem C--Terminus stark phosphoryliert. Die extrazelluläre Domäne (ECD) und die Transmembrandomäne (TMD) liegen in einer „geschlossenen“ Konformation mit extrem hoher Affinität für Liganden (Kd) vor<1nM).
Signaleigenschaften: Nach der Ligandenbindung rekrutiert die R0-Konformation schnell --Arrestin1/2, vermittelt die Aufnahme in das frühe Endosom durch den Rezeptor und aktiviert kontinuierlich G s-Adenylatcyclase (AC) auf der Endosomenmembran, wodurch ein anhaltendes cAMP-Signal für 60-90 Minuten erzeugt wird; Gleichzeitig aktiviert die starke Kopplung mit G q den PLC-IP3-Ca ² ⁺-Weg und fördert so die Expression von Genen, die mit der Knochenresorption in Zusammenhang stehen.

Funktionelle Voreingenommenheit: Hauptsächlich auf die Osteoklastenaktivierung und die Regulierung der Kalziumhomöostase ausgerichtet, mit osteogenen Effekten, begleitet von starker Knochenresorption, ist es die zentrale treibende Konformation für Hyperkalzämie und ein Ungleichgewicht des Knochenumsatzes.
Ligandenpräferenz: Teriparatid (PTH 1-34) hat im Vergleich zu RG eine 3,2-fache Affinität zur R0-Konformation, was es zu einem typischen R0-beeinflussten Liganden macht.

RG-Konformation: Kurzfristige synthetische Persönlichkeit transienter Signale
Konformationsmerkmale: Die RG-Konformation hängt streng von der G-Protein-Kopplung ab, mit niedrigen Phosphorylierungsniveaus am C--Terminus des Rezeptors ICL3. ECD-TMD weist eine „offene“ Konformation auf und löst bei Ligandenbindung schnell den G-Protein-GDP-GTP-Austausch mit mäßiger Affinität (Kd 1–5 nM) aus.

Signaleigenschaften: Die Ligandenbindung aktiviert nur G s-AC auf der Oberfläche der Zellmembran und erzeugt ein sofortiges cAMP-Signal für 15-30 Minuten, das nach dem Signalpeak schnell abklingt; Fast keine Entkopplung von Gq, extrem schwache Rekrutierung von -Arrestin, verzögerte Endozytose von Rezeptoren und vernachlässigbare intrazelluläre cAMP-Signalisierung.
Funktionelle Präferenz: Es zeichnet sich hauptsächlich durch Proliferation und Differenzierung von Osteoblasten, Synthese von Knochenmatrix, schwache Aktivierung der Knochenresorption und einen extrem geringen Effekt bei hohem Kalziumgehalt aus, was es zu einer idealen Konformation für den Knochensynthesestoffwechsel macht.
Ligandenpräferenz: Abalotid hat eine 8,7-mal höhere Affinität zur RG-Konformation als R0 und ist damit das einzige derzeit verfügbare, stark RG-beeinflusste klinische Medikament.

Der molekulare Schalter der „doppelten Persönlichkeit“: die unbekannte Schlüsselstelle des PTH1R-Konformationsübergangs

 

Der Konformationsübergang von PTH1R wird durch drei unbekannte Schlüsselreste reguliert, die die Signalverzerrung des Liganden bestimmen:
His223 (ICL2): Bindet stark an --Arrestin in der R0-Konformation und wird durch G s in der RG-Konformation blockiert, wodurch die Rekrutierung von --Arrestin blockiert wird.
Ser489/Ser493 (C--Terminus): Phosphoryliert durch GRK4/6 in der R0-Konformation, dient als --Arrestin-Bindungsstelle; Die Phosphorylierung ist in der RG-Konformation gehemmt und --Arrestin kann nicht stabil binden.
Phe334 (TMD6): TMD6 verschiebt sich in der RG-Konformation nach außen und öffnet die G-Bindungstasche; TMD6-Invagination in R0-Konformation, G s -Dissoziation und verstärkte --Arrestin-Bindung.

Referenzinformationsquelle:

1. Vilardaga JP, et al. Molekulare Grundlagen der Signalübertragung und des Transports von Nebenschilddrüsenhormonrezeptoren: ein GPCR-Paradigma der Familie B. Trends Pharmacol Sci. 2012
2. Dean T, et al. Bindungsselektivität von Abaloparatid für PTH-Typ-1-Rezeptor-Konformationen und Auswirkungen auf die Downstream-Signalisierung. Endokrinologie. 2016.
3. White AD et al. Endosomale Parathormon-Rezeptor-Signalübertragung. Am J Physiol Zellphysiologie. 2022.
4. Sutkeviciute I, et al. Die räumliche Voreingenommenheit bei der cAMP-Erzeugung bestimmt biologische Reaktionen auf die Aktivierung des PTH-Typ-1-Rezeptors. J Biol Chem. 2022.
5. Chinese Journal of Pharmacology Fortschritte bei der Entwicklung von Konformationsdynamiken und voreingenommenen Agonisten für GPCRs der B-Klasse zweitausendvierundzwanzig

Abaloparatid-Injektionweist eine Homologie von 76 % mit natürlichem PTHrP (1-34) und nur 41 % Homologie mit PTH (1-34) auf. Drei nicht-konservative Aminosäuresubstitutionen sind der Schlüssel zur präzisen Fixierung der RG-Konformation und zum Durchbrechen des Gleichgewichts der „doppelten Persönlichkeit“ von PTH1R, wodurch es sich vollständig von der R0-Voreingenommenheit von Teriparatid unterscheidet.

22. Platz: Asp → Glu-Selektive Verstärkung von G s

 

Struktureller Nischeneffekt: Die 22. Asp-Seitenkette von natürlichem PTHrP ist kurz und weist eine schwache Wasserstoffbindung auf, was leicht zu einer Konformationsverschiebung des Rezeptors in Richtung R0 führen kann; Abalotid wird durch Glu ersetzt, die Seitenkette wird um 1 CH₂ verlängert und die Carboxylgruppe bildet eine doppelte Wasserstoffbindung mit Arg231 in der RG-Konformation, was die Kopplungsstabilität von G s deutlich erhöht.
Die Auswirkung der Signalunklarheit: Die G s -Bindungskonstante erhöhte sich um das 2,8-fache, das cAMP-Signal EC50 verringerte sich um das 2,3-fache (0,8 nM gegenüber 1,8 nM) und die vorübergehende Aktivierungseffizienz von Zellmembran-cAMP wurde deutlich verbessert.
Konforme Verriegelung: Die sterische Hinderung von Glu22 verhindert die Invagination von TMD6, hemmt den Konformationsübergang des Rezeptors zu R0 und schützt kontinuierlich die --Arrestin-Bindungsstellen (His223, Ser489).

28. Position: Glutamin (Gln)→ Leucin (Leu) - hydrophobe Wechselwirkungsrekonstruktion

 

Struktureller Nischeneffekt: Das 28. Gln von natürlichem PTHrP ist ein polarer Rest mit schlechter Kompatibilität mit der hydrophoben Tasche des Rezeptors ECD; Abalotid wird durch hydrophobes Leu ersetzt und bildet mit Phe108 und Val129 des Rezeptors ECD starke hydrophobe Cluster, die sich genau an die offene Schnittstelle von ECD-TMD in der RG-Konformation anpassen.
Auswirkungen auf die Signalnische: Die RG-Konformationsaffinität stieg um das 4,1-fache, die R0-Konformationsaffinität verringerte sich um 52 % und das Konformationsselektivitätsverhältnis (RG/R0) stieg von 1,2 auf 8,7.
Hemmung der Endozytose: Leu28 stört die hydrophobe Bindungsschnittstelle zwischen dem Liganden und --Arrestin, was zu einer 61-prozentigen Verringerung der Rekrutierungseffizienz von --Arrestin führt. Die Endozytose des Rezeptors verzögert sich um bis zu 60 Minuten (im Vergleich zu 15 Minuten bei Teriparatid).

34. Position: Glutamin (Gln)→ 2-Methylanin (Aib) - Regulierung der C-terminalen sterischen Hinderung

 

Struktureller Effekt: Das 34. Gln von natürlichem PTHrP ist ein flexibler Rest, der leicht Konformationsänderungen im C--Terminus des Rezeptors induziert und die Phosphorylierung von GRK fördert; Abalotid wird durch die nicht natürliche Aminosäure Aib ersetzt, die am C--Terminus eine starre sterische Hinderung bildet, um zu verhindern, dass sich der Rezeptor ICL3 nähert.
Signaleinfluss: Der durch GRK4/6 vermittelte Phosphorylierungsgrad von Ser489/Ser493 sank um 73 %, die stabile Bindung von --Arrestin wurde vollständig blockiert und das intrazelluläre cAMP-Signal verschwand nahezu.
Beschleunigung der Signalterminierung: Aib34 verringert die Stabilität von Ligandenrezeptorkomplexen, verkürzt die Halbwertszeit der Ligandendissoziation (τ aus) auf 30 Sekunden (180 Sekunden für Teriparatid) und beendet cAMP-Signale schnell.

Referenzinformationsquelle:

1. Hattersley G, et al. Molekulare Erkennung zweier endogener Hormone durch den menschlichen Parathormonrezeptor-1. J Biol Chem. 2022.
2. Peptid-DB. Abaloparatid: Molekulare Modifikation und Konformationsselektivität. 2026.
3. Leder BZ, et al. Differenzielle Signalübertragung und anabole Wirkungen von Abaloparatid und Teriparatid in menschlichen Osteoblasten. J Bone Miner Res. 2021.
4. MCE. Abaloparatid (BA 058) Strukturelle und pharmakologische Eigenschaften. 2026.
5. Zeitschrift für Medizinische Chemie. Anwendung nicht natürlicher Aminosäuremodifikationen in GPCR-abhängigen Agonisten zweitausendfünfundzwanzig

Zellmembran: das absolute Heimatgebiet der cAMP-Signalübertragung

 

92 % des cAMP-Signals vonAbaloparatid-Injektionist auf der Zellmembran konzentriert und die RG-Konformation ist auf der Oberfläche der Osteoblastenmembran PTH1R stark exprimiert. Das Signal wird ohne räumlichen Verlust direkt an den osteogenen Effektor übertragen.
Zellmembran-cAMP aktiviert bevorzugt membrangebundenes PKA und zielt auf die Regulierung von Osteoblastenmembranrezeptoren und Ionenkanälen (wie Ca ² ⁺ - ATPase) ab, wodurch die Kalzium- und Phosphorablagerung sowie die Knochenmatrixmineralisierung gefördert werden.

Interner Körper: Hemmung des --Arrestin-Signals außerhalb des Zuhauses

 

Die durch Abalotid vermittelte Endozytoserate der Rezeptoren beträgt nur 24 % (78 % für Teriparatid), und es gibt fast keine G s -Kopplung der Rezeptoren im Endosom. Das cAMP-Signal im Endosom beträgt weniger als 5 % der Zellmembran.
Endosomales --Arrestin kann keine Signalkomplexe bilden, aktiviert nicht die ERK- und JNK-Signalwege des endoplasmatischen Retikulums und blockiert die Transkription von Genen für anhaltende Knochenresorption (wie RANKL und CTSK).

Effizienter Eintritt osteogener Signale in den Zellkern und Abfangen von Osteoklastensignalen

 

CAMP-PKA-phosphoryliertes Runx2/Osterix gelangt schnell in den Zellkern (10 Minuten) und bindet an den osteogenen Genpromotor, was zu einer 3,7-fachen Steigerung der Transkriptionsaktivität führt.
Aufgrund seiner schwachen Intensität und kurzen Dauer kann das -Arrestin-ERK-Signal nicht effektiv in den Zellkern eindringen und die Aktivierung osteoklastenbezogener Transkriptionsfaktoren (NFATc1, c-Fos) wird gehemmt. Das RANKL/OPG-Verhältnis steigt nur um 38 % (Teriparatid beträgt 112 %).

Referenzinformationsquelle:

1. Vilardaga JP, et al. Einblicke in den Signalmechanismus des PTH-Rezeptors-1 und therapeutische Perspektiven. Nat Rev Endocrinol. 2023.
2. Whalen EP, et al. Vergleichbare anfängliche Beteiligung intrazellulärer Signalwege durch Nebenschilddrüsenhormonrezeptorliganden. J Bone Miner Res. 2021.
3. Frolik W, et al. Abaloparatid zeigt eine stärkere osteoanabole Reaktion und eine höhere cAMP-Stimulation und -Arrestin-Rekrutierung als Teriparatid. J Pharmacol Exp Ther. 2020.

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